60亿美元大药，国产虎视眈眈
摘要：
文 | vb 动脉网Bcl-2，无疑是当下最热闹的靶点之一。先是亚盛医药，其核心品种力胜克拉片（APG-2575 片）的上市申请近日正式获得受理，有望成为我国首个获批上市的 Bcl... 文 | vb 动脉网
Bcl-2，无疑是当下最热闹的靶点之一。
先是亚盛医药，其核心品种力胜克拉片（APG-2575 片）的上市申请近日正式获得受理，有望成为我国首个获批上市的 Bcl-2 抑制剂。同样是获批，正大天晴最近也有大动作，其自主研发的 Bcl-2 抑制剂 TQB3909 片接连获批两项临床，并且在刚结束的 ESMO 年会上，首次公布了 I 期临床结果，其在 CLL/SLL 患者的缓解率达 88.9%，且整体安全性可控。
另外还有百济神州，今年 4 月，其新一代 Bcl-2 抑制剂 Sonrotoclax（BGB-11417）向维奈克拉正式发起了 " 头对头 " 挑战，根据前期研究结果，Sonrotoclax 显示出相比维奈克拉更强的效力和靶点选择性，并且还具有克服常见的导致维奈克拉耐药性突变的潜力。此外，维奈克拉目前在国内仅获批 AML 一项适应症，而 Sonrotoclax 正在开展四项注册性试验，且都已进入临床Ⅱ期，上市在即。
不过，从目前来看，来自艾伯维的维奈克拉仍然是全球唯一获批上市的 Bcl-2 抑制剂，其在 2016 年 FDA 上市后，销售额已于 2023 年来到 23 亿美元，并且未来还有上涨空间。据悉，维奈克拉当下仍处于快速跑马圈地期，全球在研临床超过 250 项，预计峰值销售将在 2026 年达到 60 亿美元。
图 1. 国产主要 Bcl-2 抑制剂代表及进度
而在巨大的市场效应下，国产势力早已暗潮涌动，并且正在向维奈克拉发起猛烈攻势，当前除亚盛、百济、正大天晴之外，诺诚健华、复星医药、麓鹏制药等也加入了围猎维克奈拉的行列。
苦等 20 年，换来 " 一家独大 "
"Bcl-2 抑制剂 " 这座独木桥，艾伯维走得并不容易。
据悉，Bcl-2 是一种抑制细胞凋亡的蛋白，于 1983 年被首次发现，正是由于它的高表达，才造就了肿瘤细胞顽强的生命力。因此，如果能有效抑制 Bcl-2 蛋白表达，就能引发肿瘤细胞的凋亡，从而发挥抗癌作用。
但这并不容易实现，这主要是因为 Bcl-2 蛋白结合界面和结合口袋都比较大，因此很难通过设计小分子来达到阻断结合的目的，再加上 Bcl-2 靶点还存在药物输送的问题，这进一步增加了成药的难度。于是，在早期长达近 10 年的时间里，多项相关研究最终都以失败告终。
一直到 1996 年，时任雅培药物研发总监 Fesik 才终于找到了破局之道，他通过将结合口袋切割成两个片段的方式，只要能够找到与每个片段相结合的小分子，就能将其结合起来。按照这一思路，艾伯维（2013 年从雅培拆分成立）开始潜心专研，但中间仍然经历了两次失败，直到 2007 年基因泰克的加入，双方联合研发并合力选出 ABT-199 这个较为完美的化合物，才得以最终成功上市。
图 2.2016-2024H1 维奈克拉营收情况（数据来源：艾伯维年报）
作为全球首款且唯一一款 Bcl-2 抑制剂，维奈克拉上市后便开始迅速放量，加上今年上半年 12.51 亿美元收入，维克奈拉当前总营收已超过百亿美元，成为继修美乐、伊布替尼之后，艾伯维的第三大拳头产品。不过，与修美乐、伊布替尼当前陷入增长瓶颈不同，维奈克拉仍处于快速上升期。
这一方面是因为其适应症广泛，包括 CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病）和 AML（急性髓细胞性白血病）等多个血液瘤疾病，这些疾病临床需求普遍旺盛，且单价都较高，很容易起量；另一方面则是因为其受到的市场冲击较小，作为全球唯一一款 Bcl-2 抑制剂，维奈克拉目前还拥有绝对的市场主导权。
但维奈克拉并非完美，当前仍然存在耐药性和安全性问题。
据悉，在长期摄入维奈克拉之后，细胞内 BCL-2 蛋白的表达水平可能发生变化，这会导致抗癌效果明显降低。另外，突变的 BCL-2 基因也可能影响维奈克拉与 BCL-2 蛋白之间的结合，从而降低药物的有效性，并且还会带来一系列副作用，包括胃肠道反应、皮疹、中性粒细胞减少、血小板减少、外周血肿等。
为此，目前维奈克拉在给药时是按照每周剂量逐步递增的方案，推荐剂量为第 1 周 20mg QD，第 2 周 50mgQD，第 3 周 100mg QD，第 4 周 200mg QD，至第 5 周及之后 400mg QD，直至疾病进展或不可耐受。即便如此，依然会出现严重的肿瘤溶解综合征（TLS），自 2016 年 4 月获批至 2021 年 10 月，英国不良事件报告系统（黄卡系统）共收到 28 份与维奈克拉使用有关的 TLS 疑似药品不良反应报告，其中有 7 份为死亡报告。
这无疑给后来者留下了弯道超车的机会。
国产猛踩油门
当前，在一些热门靶点上，国内远比国外积极，双抗 ADC 是如此，Bcl-2 抑制剂也是如此。据 Insight 数据库显示，国内目前共有 16 款在研 Bcl-2 抑制剂已获批进入临床，这一数量远超海外。
而之所以会如此热衷，除了血液瘤当前还未被满足的巨大临床需求之外，还有很重要的一点是其商业化的兑现能力，这主要指的是被大药企 BD 或者被收并购的潜力。
以国内目前在 Bcl-2 抑制剂进展最快的 APG-2575 为例，其就具有被大额 BD 的潜质。这一方面是因为其疗效和安全性，据悉，在联合 BTK 抑制剂阿卡替尼治疗 CLL/SLL 患者时，初治人群中的 ORR 达 100%，复发 / 难治人群中的 ORR 达到 97%；而在安全性上，APG-2575 的 TLS 风险和中性粒细胞减少症发生比例也都更小。
图 3.APG-2575 适应症情况及临床进展（数据来源：海通国际研报）
另一方面则体现在适应症上，从目前临床进展来看，血液瘤三大适应症 CLL/SLL、MM 和 MDS 都有望被 APG-2575 全部拿下，而维奈克拉目前在国内获批的只有 CLL/SLL 这一领域。此外，APG-2575 的 4 项全球注册Ⅲ期临床试验也在快速推进，有望 2026 年在美国递交新药上市申请。
当然，拥有大额 BD 底气的并不只有 APG-2575，百济神州的 Sonrotoclax 近期也在疯狂上分。在刚结束的 ASH 年会上，百济口头报告了 Sonrotoclax 联合泽布替尼一线治疗 CLL 的 1/1b 期研究数据：共有 56 例患者进行了反应评估，ORR 为 100%，而在所有剂量中，CR 率随着时间的推移而增加，总体 CR 中位时间为 10.1 个月。事实上，Sonrotoclax 的现有数据正逐渐验证，其在 CLL、AML、MM、WM 和 MCL 等常见适应症中成为同类最佳 Bcl-2 抑制剂的可能性。
值得一提的是，除了 Sonrotoclax，百济在 Bcl-2 抑制剂领域还有 BGB-21447，虽然其目前只是在Ⅰ期临床，但在临床前研究中，BGB-21447 显示出相较 Sonrotoclax 额外的效力和选择性，并且还有更长的半衰期。由此可见，百济神州已经形成 " 双保险 "，正极力撼动着维奈克拉的霸主地位。
而除了亚盛和百济，其他国产 Bcl-2 抑制剂也在猛追进度，目前基本都来到了临床Ⅱ期，并且都具备成为 best-in-class 的潜力。
比如诺诚健华的 ICP-248，其能够诱导更长的缓解持续时间，并有望克服现有 Bcl-2 抑制剂的耐药性问题；又比如麓鹏制药的 LP-108，其对既往经 BTK 抑制剂治疗失败的 R/RCLL/SLL 患者的 ORR 达到了 70%，而且在每日一次快速的剂量导入模式下，未观察到 TLS；另外还有正大天晴的 TQB3909，其在 CLL/SLL 患者的缓解率达 88.9%，37.5% 的 B-NHL 患者获得缓解，且整体安全性可控；最后是复星医药的 FCN-338，其联合阿扎胞苷或化疗治疗髓系恶性血液疾病的研究已处于 II 期临床，并且还有多项临床也已进入关键阶段。
不难看出，国产 Bcl-2 抑制剂当前都在加速撞线，围猎维奈克拉的态势已经愈发凶猛。而这也意味着一场大战已经在所难免，无论是对于维奈克拉的直接冲击，还是国产 Bcl-2 抑制剂之间的暗自较劲，都将很快上演。
野心不止于此
从适应症来看，Bcl-2 抑制剂主要应用于血液瘤，而由于其高发性与高恶性特点，相关药物市场规模极为庞大。根据贝哲斯咨询数据，2024 年全球血液恶性肿瘤治疗药物市场规模达 400 亿美元，预计在 2024-2029 年预测期内 CAGR 增长达 6%。
图 4. 目前全球已获批上市的 6 款 BTK 抑制剂情况
据悉，在靶向药出现之前，化疗是治疗血液瘤的标准疗法，直到 2013 年第一款 BTK 抑制剂伊布替尼的诞生，血液瘤的治疗格局才发生根本性改变。而在这之后，阿斯利康的阿可替尼和百济神州的泽布替尼等多款 BTK 抑制剂相继获批上市，并以更好的疗效和更稳定的安全性，逐步替代化疗作为血液瘤患者的最优选择。
不过，BTK 抑制剂仍然有局限性。据业内人士透露，无论哪种 BTK 抑制剂，随着持续治疗的亚克隆的进化和选择，其都有很大可能会导致疾病复发和对这些药物的耐药性。因此，亟需找到一种可以独立或联合解决 BTK 抑制剂 " 治疗死角 " 的新型药物。刚好，Bcl-2 抑制剂就可以做到这一点。
图 5.BTK 信号传导通路（图源：制药在线）
具体而言，相比于单药，Bcl-2 与 BTK 联合用药在提高疗效和减少耐药等方面都更有优势：BTKi 可以使 CLL 细胞从淋巴结脱落，然后由 BCL-2 抑制剂诱导循环系统中的肿瘤细胞凋亡，这就相当于一边在给肿瘤细胞增殖 " 踩刹车 "，一边又在为其凋亡 " 轰油门 "。
正是基于此，这种联合疗法正在成为血液瘤长期治疗的一线标准。据悉，目前能够通过旗下药物独立完成联合疗法的企业只有三家，分别是艾伯维、百济神州和诺诚健华，这三家都拥有属于自己的 BTK 抑制剂与 Bcl-2 抑制剂。以艾伯维为例，其目前进展最快，因为拥有唯一一款获批上市的 Bcl-2 抑制剂，其已率先支撑伊布替尼完成了第一项联用上市：2022 年 8 月，欧盟委员会批准扩大伊布替尼与维奈克拉联合一线治疗 CLL 成人患者。
紧随其后的是百济神州，得益于泽布替尼在 2022 年 " 头对头 " 击败伊布替尼，再加上 Sonrotoclax 较维奈克拉又有药效上的优势，因此被看作是艾伯维的最有力竞争者。最后是诺诚健华，其刚刚公布了 BTK 抑制剂奥布替尼在治疗 MZL 的临床数据，12 例入组患者中有 6 例完成了中期疗效评估，ORR 为 100%，3 例患者完成了联合治疗并进入维持阶段，ORR 同样保持 100%。
而从各项数据来看，艾伯维、百济和诺诚当前已经形成了三足鼎立之势。那么，对于自身还没有 BTK 抑制剂的药企来说，又该如何破局呢？答案是要找到适合于自身的强力队友。
以亚盛为例，虽然 APG-2575 是国内进展最快的 Bcl-2 抑制剂，但苦于自身没有 BTK 抑制剂，亚盛在血液瘤的竞争中仍然处于劣势，这是因为 APG-2575 的对手并非 Bcl-2 抑制剂单药，而是 BTK 抑制剂 +Bcl-2 抑制剂的联合用药。为此，早在 2020 年 6 月，亚盛就与阿斯利康建立了合作关系，双方将共同探索 APG-2575 联合阿卡替尼的临床实验。目前，该实验已于今年 4 月开启了随机Ⅲ期验证性研究。
不过，在众多业内人士看来，这并不是亚盛的最优选择，这是因为礼来旗下的第三代 BTK 抑制剂吡托布鲁替尼拥有更好的疗效，作为 FDA 批准的首个且唯一一款非共价（可逆）BTK 抑制剂，其半衰期与生物利用度都显著提高，而这都可以让亚盛 APG-2575 更好借力。再加上礼来旗下目前还没有较为成熟的 Bcl-2 药物，双方合作的可能性大增。
当然，这都需要时间来验证。但无论怎样，BTK 抑制剂 +Bcl-2 抑制剂联合用药的方式一定是未来血液瘤治疗的首选，激烈竞争也将由此拉开。而 Bcl-2 抑制剂作为最强辅助，它的战略意义也不仅仅是贡献营收，同时还可以稳固企业自身在 BTK 药物市场的地位。就比如艾伯维，虽然伊布替尼受到了市场冲击，但与维奈克拉的结合，又使其焕发先机，重新站在了竞争面的有利位置。
这无疑是一个大趋势，而未来谁能胜出，一定是在达到更高疗效的同时，又能保持稳定的安全性。这场 " 大战 " 即将打响，艾伯维目前有一定的先发优势，但以亚盛和百济为代表的国产也在疯狂追击。
